Bu'n rhaid i Collins golli gêm Villa yn erbyn Bolton Wanderers ddydd Sadwrn gydag anaf i'w goes. Ac yn ôl O'Neill, mae angen i'r amddiffynnwr orffwys er mwyn sicrhau ei fod yn holliach ar gyfer gêm nesaf Villa yn erbyn Burnley wythnos i ddydd Sadwrn.
"Mi fyddai'n syniad da i James orffwys dros y bythefnos nesaf," dywedodd O'Neill.
Mae amheuaeth hefyd dros amddiffynnwr canol arall Cymru, Danny Gabbidon.
Nid yw Gabbidon wedi chwarae ers chwe wythnos, ond mae chwaraewr West Ham yn ffyddiog ei fod wedi gwella o'r anaf i'w glun.
Dwywaith yn unig mae Collins a Gabbidon wedi chwarae gyda'i gilydd i Gymru dros y ddwy flynedd diwethaf.
Mae rheolwr Cymru John Toshack eisoes wedi colli chwaraewr canol cae Blackpool David Vaughan, golwr Hull Boaz Myhill (pen-glin) ac ymosodwr Nottingham Forest Robbie Earnshaw (coes) ar gyfer y gêm gyfeillgar yn Stadiwm Dinas Caerdydd.
Ond mae Simon Davies wedi dychwelyd i'r garfan ar ôl i chwaraewr canol cae Fulham golli chwe gêm ddiwethaf Cymru.
Ac er iddo awgrymu yn ddiweddar y bydd o'n ystyried rhoi'r gorau i chwarae gemau rhyngwladol cyfeillgar, mae'r capten Craig Bellamy hefyd yn y garfan ar ôl colli'r gêm yn erbyn Liechtenstein oherwydd gwaharddiad.
Sgoriodd yr ymosodwr trydedd gôl Manchester City ddydd Sadwrn, ond tarodd Burnley yn ôl dri munud o'r diwedd i gipio gêm gyfartal.
Y Cymro arall i sgorio ddydd Sadwrn oedd Simon Church wrth iddo sicrhau gêm gyfartal i Reading yn erbyn Ipswich.
Bydd carfan Cymru yn cyfarfod yng Nghaerdydd ddydd Mawrth er mwyn paratoi am ymweliad Yr Alban.
Carfan Cymru I wynebu'r Alban:
Golwyr: Jason Brown (Blackburn Rovers), David Cornell (Abertawe), Wayne Hennessey (Wolverhampton Wanderers)
Amddifynwyr: Gareth Bale (Tottenham Hotspur), James Collins (Aston Villa), Danny Gabbidon (West Ham United), Chris Gunter (Nottingham Forest), Craig Morgan (Peterborough United), Lewin Nyatanga (Bristol City), Sam Ricketts (Bolton Wanderers), Ashley Williams (Abertawe)
Canol cae: Jack Collison (West Ham United), David Cotterill (Sheffield United), Simon Davies (Fulham), David Edwards (Wolverhampton Wanderers), Andy King (Caerlyr), Joe Ledley (Caerdydd), Aaron Ramsey (Arsenal)
Ymosodwyr: Craig Bellamy (Manchester City), Simon Church (Reading), Ched Evans (Sheffield United), Jermaine Easter (MK Dons), Sam Vokes (Wolverhampton Wanderers)